W początkach stycznia 1920 r. jednostka brała udział w przejmowaniu z rąk niemieckich Ziemi Pomorskiej, a 9 lutego 1920 r. w Pucku w zaślubinach Polski z morzem. W ramach kształtowania granicy wschodniej (wojna z Rosją bolszewicką) 42 Pułk Piechoty brał czynny udział w tzw. wyprawie kijowskiej (kwiecień 1920), a podczas odwrotu był obecny na polu wielu walk, m.in. pod Krzemieniem na Podolu. Rocznica tej bitwy- 12 lipca 1920 r. – stała się w latach trzydziestych datą święta pułkowego. Następne walki pułk stoczył w centralnej Polsce w ramach Frontu Północnego. Jednostka wyzwalała Mławę Nasielsk, Ciechanów. Po przesunięciu frontu walczyła w okolicach Pińska nad Prypecią. Niestety, wojna odcisnęła swoje piętno także na tej formacji. Zginęło 123 żołnierzy i oficerów pułku. Za bohaterstwo na polu walki – 32 żołnierzy i oficerów odznaczono Krzyżami Virtuti Militari, a Krzyżami Walecznych – 189 żołnierzy i oficerów.

Do czerwca 1921 r. 42 Pułk przebywał w Łunińcu jako ochrona granicy wschodniej, w kwietniu 1922 r.  zaczęto przenosić go do Białegostoku, gdzie wyznaczono mu stałe miejsce postoju. W naszym mieście bowiem przebywał zapasowy batalion 42 Pułku pod dowództwem mjr Lewandowskiego. Batalion ten przysposabiał dla potrzeb Wojska Polskiego zniszczone koszary 64 Kazańskiego Pułku Piechoty. Z tego powodu część jednostki czasowo zakwaterowano w twierdzy Osowiec. Kiedy cały pułk znalazł się w mieście, Rada Miejska podjęła uchwałę o uroczystym powitaniu i o wręczeniu jednostce sztandaru. Na uroczystości, która miała miejsce 21.08.1921 r. na dzisiejszym Rynku Kościuszki, obecni byli marszałek Józef Piłsudski, biskup wileński ks. Jerzy Matulewicz, dowódca pułku ppłk Jan Tabaczyński, ówczesny wojewoda Paweł Popielawski oraz inni przedstawiciele władz i mieszkańcy miasta. 

W okresie międzywojennym 42 Pułk Piechoty na trwałe wpisał się w dzieje naszego miasta. Kilkanaście tysięcy poborowych z Białegostoku i okolic zostało tu przeszkolonych, stąd obiegowa nazwa jednostki „Białostockie Dzieci”. W jednostce były nie tylko szkolenia wojskowe ale także oświatowe, mające pomóc żołnierzom w zdobyciu zawodu. W jednostce działała orkiestra, teatr, który od 1923 r. mieścił się w budynku dzisiejszego kina „Syrena”. Z Pułkiem związane są też początki działalności (w okresie międzywojennym) klubu sportowego „Jagiellonia”. Corocznie organizowano zbiórki funduszy na rzecz miasta i jego mieszkańców. 

30 listopada 1930 r. odsłonięto pomnik upamiętniający żołnierzy pułku poległych w wojnie polsko – bolszewickiej. Na uroczystości poświęcenia kamienia węgielnego przybyli m. in. ksiądz Stanisław Gall biskup polowy Wojska Polskiego i gen. Edward Rydz - Śmigły. W rocznicę święta pułkowego w 1938 r. konsekrowano kościół garnizonowy mieszczący się przy ulicy Traugutta, tuż obok koszar.

We wrześniu 1939 r. 42 Pułk Piechoty walczył z Niemcami pod Nowogrodem i Myszyńcem wchodząc w skład Samodzielnej Grupy Operacyjnej „Narew”. Niestety, większość żołnierzy dostała się do niewoli niemieckiej w okolicach Andrzejowa i Łętownicy. Zapasowy batalion pułku razem z innymi jednostkami garnizonu białostockiego bronił Białegostoku przed Niemcami w dniu 15 września 1939 r. Wielu żołnierzy pułku wchodzących w skład Samodzielnej Grupy Operacyjnej "Polesie" brało udział w ostatniej bitwie wojny obronnej Polski, która miała miejsce pod Kockiem.

W 1944 roku pułk odrodził się w czasie akcji "Burza" jednak żołnierze podzielili losy Polaków biorących udział w tej operacji i jednostka została zlikwidowana przez Sowietów.  W ten sposób zakończyła się niezwykła historia tej bohaterskiej jednostki, o której pamięci jednak nie udało się zatrzeć w okresie socjalistycznym. Świadczy o tym fakt odbudowania w 1997r, zniszczonego w 1940 znanego pomnika.